Reações adversas aos medicamentos de dois esquemas de tratamento da hanseníase em um Centro de Referência Nacional do Brasil

Introdução: O tratamento padrão preconizado para a hanseníase é a poliquimioterapia (PQT/OMS), constituído por Rifampicina+Dapsona+Clofazimina. Outros medicamentos são recomendados em casos de resistências, reações adversas e intolerâncias, entre eles o esquema ROM, Rifampicina+Ofloxacino+Minociclina. Sendo assim, a farmacovigilância é uma importante ferramenta para entender essas reações adversas medicamentosas (RAMs), subsidiando o manejo da farmacoterapia e a segurança no uso dos medicamentos.

Objetivos: Avaliar as RAMs comparando dois esquemas terapêuticos, PQT padrão e ROM, utilizados no tratamento dos pacientes com hanseníase, analisando os fatores prognósticos quanto ao risco e segurança.

Material e métodos: Um estudo de coorte retrospectivo avaliou prontuários de 433 pacientes diagnosticados com hanseníase no período de 2010 a 2021 em um Centro de Referência Nacional do Brasil, e que fizeram regime de 24 meses ou mais de tratamento com esquemas PQT e ROM. As avaliações das reações adversas foram analisadas por dois pesquisadores experientes, que incluíram variáveis clínicas e laboratoriais correlacionando com a temporalidade, gravidade e os critérios de causalidade de Naranjo e da OMS. Foram realizados teste de D’Agostino-Pearson, teste binominal, teste de Friedman, curvas de Kaplan Meier e regressão de Cox tempo dependente com risco proporcional (hazard ratio) para análise multivariada de fatores prognósticos.

Resultados: Do total de pacientes, 23,8% (103/433) tiveram 134 RAMs ao longo do tratamento, com uma média de 1,3 reação/paciente. A mediana de tempo para apresentação da RAM na PQT foi de 79 dias, enquanto para o esquema ROM de 179 dias. Na primeira reação a Dapsona foi o medicamento mais envolvido nos casos; os sistemas mais afetados foram hematopoiéticos (36,8%; 38/103), gastrointestinal (21,3%; 22/103) e dermatológico (17,4%; 18/103); 42,7% (44/103) foram leves, 26,2% (27/103) moderadas e 31,1% graves (32/103), sendo uma com desfecho letal. Em pacientes que apresentaram duas ou mais RAMs, a Rifampicina foi o principal medicamento causador; os sistemas afetados foram dermatológicos (43,3%; 10/23), gastrointestinal (30,4%; 7/23) e hematopoiético (13%; 3/23) e a maioria foram classificadas como moderadas (43,4%; 10/23) e leves (43,4%; 10/23). No algoritmo de Naranjo e causalidade da OMS, a maioria das RAMs, tanto na primeira quanto nas subsequentes, foram classificadas como causas prováveis e possíveis. Os resultados apontaram que o uso da Clofazimina aumentou o risco de causar RAMs quando associada a qualquer outro medicamento: 7% quando utilizado junto a Dapsona (HR:1,07; p=0,866); 31% concomitante ao uso da Rifampicina (HR:1,31; p=0,602) e 35% junto ao Ofloxacino (HR: 1,35; p=0,653). Por outro lado, a Minociclina reduziu o risco de RAMs em 44% dos pacientes (HR de 0,56; p=0,527) em comparação a Clofazimina, apesar de não alcançar significância estatística. O uso do PQT conferiu 2,51 vezes maior risco de desenvolver RAMs. Todos os casos de RAM foram notificados no VigiMed.

Conclusão: A PQT causou mais RAMs quando comparada ao esquema ROM, sendo essas mais graves e assim, conferiu menor segurança para os pacientes em tratamento com esse esquema. A Dapsona foi o medicamento que mais causou RAM, seguida pela Rifampicina. À associação com a Clofazimina foi imputada um risco adicional de RAMs, necessitando mais estudos com maior casuística para comprovar essa hipótese. Pela alta magnitude das RAMs as equipes de saúde necessitam acompanhar clinicamente e laboratorialmente os pacientes em tratamento de hanseníase com atenção à farmacovigilância, para diagnostico e manejo oportuno.

Introduction: The recommended standard treatment for leprosy is multidrug therapy (MDT/WHO), consisting of Rifampicin + Dapsone + Clofazimine. Other medications are recommended in cases of resistance, adverse reactions, and intolerances, including the ROM regimen, Rifampicin + Ofloxacin + Minocycline. Therefore, pharmacovigilance is an important tool for understanding these adverse drug reactions (ADRs), supporting pharmacotherapy management and medication safety.

Objectives: To evaluate ADRs by comparing two therapeutic regimens, standard MDT and ROM, used in the treatment of patients with leprosy, analyzing prognostic factors regarding risk and safety.

Materials and methods: A retrospective cohort study that assessed medical records of 433 patients diagnosed with leprosy from 2010 to 2021 at a National Reference Center in Brazil, who underwent 24 months or more of treatment with MDT and ROM regimens. ADR assessments were analyzed by two experienced researchers, who included clinical and laboratory variables, correlating them with temporality, severity, and the causality criteria of Naranjo and WHO. D'Agostino-Pearson test, binomial test, Friedman test, Kaplan-Meier curves, and Cox time-dependent proportional hazard ratio regression were performed for multivariate analysis of prognostic factors.

Results: Out of the total number of patients, 23.8% (103/433) experienced 134 ADRs during treatment, with an average of 1.3 reactions per patient. The median time for ADR onset was 79 days for MDT and 179 days for the ROM regimen. In the first reaction, Dapsone was the most frequently involved medication; the most affected systems were hematopoietic (36.8%; 38/103), gastrointestinal (21.3%; 22/103), and dermatological (17.4%; 18/103); 42.7% (44/103) were classified as mild, 26.2% (27/103) as moderate, and 31.1% as severe (32/103), with one resulting in death. In patients who experienced two or more ADRs, Rifampicin was the main causative drug; the affected systems were dermatological (43.3%; 10/23), gastrointestinal (30.4%; 7/23), and hematopoietic (13%; 3/23), with the majority classified as moderate (43.4%; 10/23) and mild (43.4%; 10/23). According to the Naranjo algorithm and WHO causality, most ADRs, both in the first and subsequent cases, were classified as probable and possible causes. The results indicated that the use of Clofazimine increased the risk of ADRs when combined with any other medication: 7% when used with Dapsone (HR: 1.07; p=0.866); 31% when used concurrently with Rifampicin (HR: 1.31; p=0.602); and 35% when used with Ofloxacin (HR: 1.35; p=0.653). On the other hand, Minocycline reduced the risk of ADRs by 44% (HR: 0.56; p=0.527) compared to Clofazimine, although statistical significance was not reached. The use of MDT conferred a 2.51 times higher risk of developing ADRs. All ADR cases were reported in VigiMed.

Conclusion: MDT caused more ADRs compared to the ROM regimen, and these reactions were more severe, thereby providing less safety for patients undergoing this regimen. Dapsone was the medication that most commonly caused ADRs, followed by Rifampicin. The association with Clofazimine was associated with an additional risk of ADRs, necessitating further studies with larger caseloads to confirm this hypothesis. Given the high magnitude of ADRs, healthcare teams need to clinically and laboratorially monitor patients undergoing leprosy treatment with a focus on pharmacovigilance for timely diagnosis and management.