Post-exposure prophylaxis in leprosy (PEOPLE): a cluster randomised trial

Background: Post-exposure prophylaxis (PEP) using single-dose rifampicin reduces progression from infection with Mycobacterium leprae to leprosy disease. We compared effectiveness of different administration modalities, using a higher (20 mg/kg) dose of rifampicin—single double-dose rifampicin (SDDR)-PEP.

Methods: We did a cluster randomised study in 16 villages in Madagascar and 48 villages in Comoros. Villages were randomly assigned to four study arms and inhabitants were screened once a year for leprosy, for 4 consecutive years. All permanent residents (no age restriction) were eligible to participate and all identified patients with leprosy were treated with multidrug therapy (SDDR-PEP was provided to asymptomatic contacts aged ≥2 years). Arm 1 was the comparator arm, in which no PEP was provided. In arm 2, SDDR-PEP was provided to household contacts of patients with leprosy, whereas arm 3 extended SDDR-PEP to anyone living within 100 m. In arm 4, SDDR-PEP was offered to household contacts and to anyone living within 100 m and testing positive to anti-phenolic glycolipid-I. The main outcome was the incidence rate ratio (IRR) of leprosy between the comparator arm and each of the intervention arms. We also assessed the individual protective effect of SDDR-PEP and explored spatial associations. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, NCT03662022, and is completed.

Findings: Between Jan 11, 2019, and Jan 16, 2023, we enrolled 109436 individuals, of whom 95762 had evaluable followup data. Our primary analysis showed a non-significant reduction in leprosy incidence in arm 2 (IRR 0∙95), arm 3 (IRR 0∙80), and arm 4 (IRR 0∙58). After controlling for baseline prevalence, the reduction in arm 3 became stronger and significant (IRR 0∙56, p=0∙0030). At an individual level SDDR-PEP was also protective with an IRR of 0∙55 (p=0∙0050). Risk of leprosy was two to four times higher for those living within 75 m of an index patient at baseline.

Interpretation: SDDR-PEP appears to protect against leprosy but less than anticipated. Strong spatial associations were observed within 75 m of index patients. Targeted door-to-door screening around index patients complemented by a blanket SDDR-PEP approach will probably have a substantial effect on transmission.

Contexte: La prophylaxie post-exposi1on u1lisant une dose unique de rifampicine (PPE-DUR) réduit la progression de l'infec1on par Mycobacterium leprae vers la lèpre. Nous avons comparé l'efficacité de différents modes d'administra1on, en u1lisant une dose plus élevée (double, 20 mg/kg) de rifampicine, appelée PPEDDUR.

Méthodes: Nous avons réalisé une étude randomisée en grappes dans 16 villages de Madagascar et 48 villages des Comores. Les villages ont été répar1s au hasard dans quatre groupes d'étude et les habitants ont été soumis à un dépistage de la lèpre une fois par an, pendant quatre années consécu1ves. Tous les résidents permanents (sans restric1on d'âge) pouvaient par1ciper à l'étude et tous les pa1ents iden1fiés comme ayant la lèpre ont été traités par polychimiothérapie (la PPE-DDUR a été dispensée aux contacts asymptoma1ques âgés de ≥2 ans). Le bras 1 était le bras comparateur, dans lequel aucune PPE n'était fournie. Dans le bras 2, la PPEDDUR a été fournie aux contacts de ménage des pa1ents aZeints de la lèpre, tandis que le bras 3 étendait la PPE-DDUR à toute personne vivant dans un rayon de 100 m. Dans le bras 4, la PPE-DDUR était proposée aux contacts de ménage et à toute personne vivante dans un rayon de 100 m dont le test de dépistage du glycolipide I an1-phénolique était posi1f. Le résultat principal était le rapport des taux d'incidence (RTI) de la lèpre entre le groupe de comparaison et chacun des groupes d'interven1on. Nous avons également évalué l'effet protecteur individuel de PPE-DDUR et exploré les associa1ons spa1ales. Cet essai est enregistré auprès de ClinicalTrials.gov, NCT03662022, et est terminé.

Résultats: Entre le 11 janvier 2019 et le 16 janvier 2023, nous avons recruté 109 436 personnes, dont 95 762 avaient des données de suivi évaluables. Notre analyse primaire a montré une réduc1on non significa1ve de l'incidence de la lèpre dans le bras 2 (RTI 0·95), bras 3 (RTI 0·80) et bras 4 (TRI 0·58). Après prise en compte de la prévalence de base, la réduc1on dans le bras 3 est devenue plus forte et significa1ve (RTI 0·56, p=0·0030). Au niveau individuel, la PPE-DDUR s'est également révélé protectrice, avec un RTI de 0·55 (p=0·0050). Le risque de lèpre était deux à quatre fois plus élevé pour les personnes vivant à moins de 75 m d'un pa1ent index au début de l'étude.

Interprétation: PPE-PUDDR semble protéger, mais moins que prévu. De fortes associa1ons spa1ales ont été observées dans un rayon de 75 mètres autour des pa1ents index. Le dépistage ciblé porte-à-porte autour des pa1ents index, complété par une approche de couverture globale de PPE-DDUR, aura probablement un impact significa1f sur la transmission. Financement : Partenariat des pays européens et pays en voie de développement sur les essais cliniques.